W 1860 r. delegacja Tennessee na konwencji Partii Demokratycznej zgłosiła kandydaturę Johnsona na prezydenta. Ale nie miał szans na uzyskanie nominacji. Johnson popierał kandydaturę Johna C. Breckinridge'a, który otrzymał nominację południowych demokratów. Popierał Breckinridge'a, ponieważ opowiadał się za jednością kraju i przeciw wystąpieniom stanów południowych z Unii.<br>Kiedy doszło do secesji Południa, Johnson był przeciwny tej decyzji. Konfederaci nienawidzili go. Uważali za zdrajcę, palono jego podobizny, grożono linczem, skonfiskowano mu niewolników, dokonano najazdu na dom i zajęto posiadłość. Nie zmieniło to jego zdania. Uważał secesję za zdradę stanu i potępił ją. Publicznie mówił, że konfederaci winni zdrady powinni być postawieni przed